Для генетических исследований человек является неудобным объектом, так как у человека: невозможно экспериментальное скрещивание; большое количество хромосом; поздно наступает половая зрелость; малое число потомков в каждой семье; невозможно уравнивание условий жизни для потомства.

В генетике человека используется ряд методов исследования.

Генеалогический метод

Использование этого метода возможно в том случае, когда известны прямые родственники — предки обладателя наследственного признака (пробанда ) по материнской и отцовской линиям в ряду поколений или потомки пробанда также в нескольких поколениях. При составлении родословных в генетике используется определенная система обозначений. После составления родословной проводится ее анализ с целью установления характера наследования изучаемого признака.

Условные обозначения, принятые при составлении родословных:
1 — мужчина; 2 — женщина; 3 — пол не выяснен; 4 — обладатель изучаемого признака; 5 — гетерозиготный носитель изучаемого рецессивного гена; 6 — брак; 7 — брак мужчины с двумя женщинами; 8 — родственный брак; 9 — родители, дети и порядок их рождения; 10 — дизиготные близнецы; 11 — монозиготные близнецы.

Благодаря генеалогическому методу были определены типы наследования многих признаков у человека. Так, по аутосомно-доминантному типу наследуются полидактилия (увеличенное количество пальцев), возможность свертывать язык в трубочку, брахидактилия (короткопалость, обусловленная отсутствием двух фаланг на пальцах), веснушки, раннее облысение, сросшиеся пальцы, заячья губа, волчья пасть, катаракта глаз, хрупкость костей и многие другие. Альбинизм, рыжие волосы, подверженность полиомиелиту, сахарный диабет, врожденная глухота и другие признаки наследуются как аутосомно-рецессивные.

Доминантный признак — способность свертывать язык в трубочку (1) и его рецессивный аллель — отсутствие этой способности (2).
3 — родословная по полидактилии (аутосомно-доминантное наследование).

Целый ряд признаков наследуется сцепленно с полом: Х -сцепленное наследование — гемофилия, дальтонизм; Y -сцепленное — гипертрихоз края ушной раковины, перепончатость пальцев ног. Имеется ряд генов, локализованных в гомологичных участках Х - и Y -хромосом, например общая цветовая слепота.

Использование генеалогического метода показало, что при родственном браке, по сравнению с неродственным, значительно возрастает вероятность появления уродств, мертворождений, ранней смертности в потомстве. В родственных браках рецессивные гены чаще переходят в гомозиготное состояние, в результате развиваются те или иные аномалии. Примером этого является наследование гемофилии в царских домах Европы.

— гемофилик; — женщина-носитель.

Близнецовый метод

1 — монозиготные близ-нецы; 2 — дизигот-ные близ-нецы.

Близнецами называют одновременно родившихся детей. Они бывают монозиготными (однояйцевыми) и дизиготными (разнояйцевыми).

Монозиготные близнецы развиваются из одной зиготы (1), которая на стадии дробления разделилась на две (или более) части. Поэтому такие близнецы генетически идентичны и всегда одного пола. Монозиготные близнецы характеризуются большой степенью сходства (конкордантностью ) по многим признакам.

Дизиготные близнецы развиваются из двух или более одновременно овулировавших и оплодотворенных разными сперматозоидами яйцеклеток (2). Поэтому они имеют различные генотипы и могут быть как одного, так и разного пола. В отличие от монозиготных, дизиготные близнецы характеризуются дискордантностью — несходством по многим признакам. Данные о конкордантности близнецов по некоторым признакам приведены в таблице.

Признаки	Конкордантность, %
	Монозиготные близнецы	Дизиготные близнецы
Нормальные
Группа крови (АВ0)	100	46
Цвет глаз	99,5	28
Цвет волос	97	23
Патологические
Косолапость	32	3
«Заячья губа»	33	5
Бронхиальная астма	19	4,8
Корь	98	94
Туберкулез	37	15
Эпилепсия	67	3
Шизофрения	70	13

Как видно из таблицы, степень конкордантности монозиготных близнецов по всем приведенным признакам значительно выше, чем у дизиготных, однако она не является абсолютной. Как правило, дискордантность монозиготных близнецов возникает в результате нарушений внутриутробного развития одного из них или под влиянием внешней среды, если она была разной.

Благодаря близнецовому методу, была выяснена наследственная предрасположенность человека к ряду заболеваний: шизофрении, эпилепсии, сахарному диабету и другим.

Наблюдения за монозиготными близнецами дают материал для выяснения роли наследственности и среды в развитии признаков. Причем под внешней средой понимают не только физические факторы среды, но и социальные условия.

Цитогенетический метод

Основан на изучении хромосом человека в норме и при патологии. В норме кариотип человека включает 46 хромосом — 22 пары аутосом и две половые хромосомы. Использование данного метода позволило выявить группу болезней, связанных либо с изменением числа хромосом, либо с изменениями их структуры. Такие болезни получили название хромосомных .

Материалом для кариотипического анализа чаще всего являются лимфоциты крови. Кровь берется у взрослых из вены, у новорожденных — из пальца, мочки уха или пятки. Лимфоциты культивируются в особой питательной среде, в состав которой, в частности, добавлены вещества, «заставляющие» лимфоциты интенсивно делиться митозом. Через некоторое время в культуру клеток добавляют колхицин. Колхицин останавливает митоз на уровне метафазы. Именно во время метафазы хромосомы являются наиболее конденсированными. Далее клетки переносятся на предметные стекла, сушатся и окрашиваются различными красителями. Окраска может быть а) рутинной (хромосомы окрашиваются равномерно), б) дифференциальной (хромосомы приобретают поперечную исчерченность, причем каждая хромосома имеет индивидуальный рисунок). Рутинная окраска позволяет выявить геномные мутации, определить групповую принадлежность хромосомы, узнать, в какой группе изменилось число хромосом. Дифференциальная окраска позволяет выявить хромосомные мутации, определить хромосому до номера, выяснить вид хромосомной мутации.

В тех случаях, когда необходимо провести кариотипический анализ плода, для культивирования берутся клетки амниотической (околоплодной) жидкости — смесь фибробластоподобных и эпителиальных клеток.

К числу хромосомных заболеваний относятся: синдром Клайнфельтера, синдром Тернера-Шерешевского, синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдвардса и другие.

Больные с синдромом Клайнфельтера (47, ХХY ) всегда мужчины. Они характеризуются недоразвитием половых желез, дегенерацией семенных канальцев, часто умственной отсталостью, высоким ростом (за счет непропорционально длинных ног).

Синдром Тернера-Шерешевского (45, Х0 ) наблюдается у женщин. Он проявляется в замедлении полового созревания, недоразвитии половых желез, аменорее (отсутствии менструаций), бесплодии. Женщины с синдромом Тернера-Шерешевского имеют малый рост, тело диспропорционально — более развита верхняя часть тела, плечи широкие, таз узкий — нижние конечности укорочены, шея короткая со складками, «монголоидный» разрез глаз и ряд других признаков.

Синдром Дауна — одна из самых часто встречающихся хромосомных болезней. Она развивается в результате трисомии по 21 хромосоме (47; 21, 21, 21). Болезнь легко диагностируется, так как имеет ряд характерных признаков: укороченные конечности, маленький череп, плоское, широкое переносье, узкие глазные щели с косым разрезом, наличие складки верхнего века, психическая отсталость. Часто наблюдаются и нарушения строения внутренних органов.

Хромосомные болезни возникают и в результате изменения самих хромосом. Так, делеция р -плеча аутосомы №5 приводит к развитию синдрома «крик кошки». У детей с этим синдромом нарушается строение гортани, и они в раннем детстве имеют своеобразный «мяукающий» тембр голоса. Кроме того, наблюдается отсталость психомоторного развития и слабоумие.

Чаще всего хромосомные болезни являются результатом мутаций, произошедших в половых клетках одного из родителей.

Биохимический метод

Позволяет обнаружить нарушения в обмене веществ, вызванные изменением генов и, как следствие, изменением активности различных ферментов. Наследственные болезни обмена веществ подразделяются на болезни углеводного обмена (сахарный диабет), обмена аминокислот, липидов, минералов и др.

Фенилкетонурия относится к болезням аминокислотного обмена. Блокируется превращение незаменимой аминокислоты фенилаланин в тирозин, при этом фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая выводится с мочой. Заболевание приводит к быстрому развитию слабоумия у детей. Ранняя диагностика и диета позволяют приостановить развитие заболевания.

Популяционно-статистический метод

Это метод изучения распространения наследственных признаков (наследственных заболеваний) в популяциях. Существенным моментом при использовании этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Под популяцией понимают совокупность особей одного вида, длительное время обитающих на определенной территории, свободно скрещивающихся друг с другом, имеющих общее происхождение, определенную генетическую структуру и в той или иной степени изолированных от других таких совокупностей особей данного вида. Популяция является не только формой существования вида, но и единицей эволюции, поскольку в основе микроэволюционных процессов, завершающихся образованием вида, лежат генетические преобразования в популяциях.

Изучением генетической структуры популяций занимается особый раздел генетики — популяционная генетика . У человека выделяют три типа популяций: 1) панмиктические, 2) демы, 3) изоляты, которые отличаются друг от друга численностью, частотой внутригрупповых браков, долей иммигрантов, приростом населения. Население крупного города соответствует панмиктической популяции. В генетическую характеристику любой популяции входят следующие показатели: 1) генофонд (совокупность генотипов всех особей популяции), 2) частоты генов, 3) частоты генотипов, 4) частоты фенотипов, система браков, 5) факторы, изменяющие частоты генов.

Для выяснения частот встречаемости тех или иных генов и генотипов используется закон Харди-Вайнберга .

Закон Харди-Вайнберга

В идеальной популяции из поколения в поколение сохраняется строго определенное соотношение частот доминантных и рецессивных генов (1), а также соотношение частот генотипических классов особей (2).

p + q = 1, (1)
р 2 + 2pq + q 2 = 1, (2)

где p — частота встречаемости доминантного гена А ; q — частота встречаемости рецессивного гена а ; р 2 — частота встречаемости гомозигот по доминанте АА ; 2pq — частота встречаемости гетерозигот Аа ; q 2 — частота встречаемости гомозигот по рецессиву аа .

Идеальной популяцией является достаточно большая, панмиктическая (панмиксия — свободное скрещивание) популяция, в которой отсутствуют мутационный процесс, естественный отбор и другие факторы, нарушающие равновесие генов. Понятно, что идеальных популяций в природе не существует, в реальных популяциях закон Харди-Вайнберга используется с поправками.

Закон Харди-Вайнберга, в частности, используется для примерного подсчета носителей рецессивных генов наследственных заболеваний. Например, известно, что в данной популяции фенилкетонурия встречается с частотой 1:10000. Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, следовательно, больные фенилкетонурией имеют генотип аа , то есть q 2 = 0,0001. Отсюда: q = 0,01; p = 1 - 0,01 = 0,99. Носители рецессивного гена имеют генотип Аа , то есть являются гетерозиготами. Частота встречаемости гетерозигот (2pq ) составляет 2 · 0,99 · 0,01 ≈ 0,02. Вывод: в данной популяции около 2% населения — носители гена фенилкетонурии. Заодно можно подсчитать частоту встречаемости гомозигот по доминанте (АА ): p 2 = 0,992, чуть меньше 98%.

Изменение равновесия генотипов и аллелей в панмиктической популяции происходит под влиянием постоянно действующих факторов, к которым относятся: мутационный процесс, популяционные волны, изоляция, естественный отбор, дрейф генов, эмиграция, иммиграция, инбридинг. Именно благодаря этим явлениям возникает элементарное эволюционное явление — изменение генетического состава популяции, являющееся начальным этапом процесса видообразования.

Генетика человека — одна из наиболее интенсивно развивающихся отраслей науки. Она является теоретической основой медицины, раскрывает биологические основы наследственных заболеваний. Знание генетической природы заболеваний позволяет вовремя поставить точный диагноз и осуществить нужное лечение.

Перейти к лекции №21 «Изменчивость»

1. Генеалогический

Генеалогический метод заключается в анализе родословных и позволяет определить тип наследования (доминантный
рецессивный, аутосомный или сцепленный с полом) признака, а также его моногенность или полигенность. На основе полученных сведений прогнозируют вероятность проявления изучаемого признака в потомстве, что имеет большое значение для предупреждения наследственных заболеваний.

Как метод изучения генетики человека генеалогический метод стали применять только с начала XX столетия, когда выяснилось, что анализ родословных, в которых прослеживается передача из поколения в поколение какого-то признака (заболевания), может заменить собой фактически неприменимый в отношении человека гибридологический метод.

При составлении родословных исходным является человек - пробанд, родословную которого изучают. Обычно это или больной, или носитель определенного признака, наследование которого необходимо изучить.

Пробанд - лицо, с которого начинается составление родословной при генеалогическом анализе.

Сибс - один из детей, родившихся у одних и тех же родителей, по отношению к другим детям (например, брат или сестра).

2. Близнецовый

Этот метод заключается в изучении закономерностей наследования признаков в парах одно- и двуяйцевых близнецов. Он предложен в 1875 г. Гальтоном первоначально для оценки роли наследственности и среды в развитии психических свойств человека. В настоящее время этот метод широко применяют в изучении наследственности и изменчивости у человека для определения соотносительной роли наследственности и среды в формировании различных признаков, как нормальных, так и патологических. Он позволяет выявить наследственный характер признака, определить пенетрантность аллеля, оценить эффективность действия на организм некоторых внешних факторов (лекарственных препаратов, обучения, воспитания).

Суть метода заключается в сравнении проявления признака в разных группах близнецов при учете сходства или различия их генотипов. Монозиготные близнецы, развивающиеся из одной оплодотворенной яйцеклетки, генетически идентичны, так как имеют 100% общих генов. Поэтому среди монозиготных близнецов наблюдается высокий процент конкордантных пар, в которых признак развивается у обоих близнецов. Сравнение монозиготных близнецов, воспитывающихся в разных условиях постэмбрионального периода, позволяет выявить признаки, в формировании которых существенная роль принадлежит факторам среды. По этим признакам между близнецами наблюдается дискордантность, т.е. различия. Напротив, сохранение сходства между близнецами, несмотря на различия условий их существования, свидетельствует о наследственной обусловленности признака.

3. Популяционно-статистический

С помощью популяционно-статистического метода изучают наследственные признаки в больших группах населения, в одном или нескольких поколениях. Существенным моментом при использовании этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Этим методом можно рассчитать частоту встречаемости в популяции различных аллелей гена и разных генотипов по этим аллелям, выяснить распространение в ней различных наследственных признаков, в том числе заболеваний. Он позволяет изучать мутационный процесс, роль наследственности и среды в формировании фенотипического полиморфизма человека по нормальным признакам, а также в возникновении болезней, особенно с наследственной предрасположенностью. Этот метод используют и для выяснения значения генетических факторов в антропогенезе, в частности в расообразовании.

4. Дерматоглифический

В 1892г. Ф.Гальтоном в качестве одного из методов исследования человека был предложен метод изучения кожных гребешковых узоров пальцев и ладоней, а также сгибательных ладонных борозд. Он установил, что указанные узоры являются индивидуальной характеристикой человека и не изменяются в течении жизни.В настоящее время установлена наследственная обусловленность кожных узоров, хотя характер наследования окончательно не выяснен.вероятно, признак наследуется по полигенному типу.Дерматоглифические исследования важны при идентификации близнецов. Изучение людей с хромосомными заболеваниями выявило у них специфические изменения не только рисунков пальцев и ладоней, но и характера основных сгибательных борозд на коже ладоней. Менее изучены дерматоглифические изменения при генных болезнях.В основном эти методы генетики человека применяют с целью установления отцовства.

Изучение отпечатков кожного рисунка ладоней и стоп. При существующих индивидуальных различиях в отпечатках пальцев, обусловленных особенностями развития индивида, различают, несколько основных классов их. Своеобразные изменения отпечатков пальцев и узора ладони отмечены при ряде наследственно-дегенеративных заболеваний нервной системы. Характерным для болезни Дауна является обезьянья (четырехпалая) складка, представляющая линию, проходящую через всю ладонь в поперечном направлении. В настоящее время метод применяется в основном в судебной медицине.

5. Биохимический

Наследственные заболевания, которые обусловлены генными мутациями, изменяющими структуру или скорость синтеза белков, обычно сопровождаются нарушением углеводного, белкового, липидного и других типов обмена веществ. Наследственные дефекты обмена можно диагностировать посредством определения структуры измененного белка или его количества, выявления дефектных ферментов или обнаружения промежуточных продуктов обмена веществ во внеклеточных жидкостях организма (крови, моче, поте и т.д.). Например, анализ аминокислотных последовательностей мутационно измененных белковых цепей гемоглобина позволил выявить несколько наследственных дефектов, лежащих в основе ряда заболеваний, ? гемоглобинозов. Так, при серповидноклеточной анемии у человека аномальный гемоглобин вследствие мутации отличается от нормального заменой только одной аминокислоты (глутаминовой кислоты на валин).
В практике здравоохранения кроме выявления гомозиготных носителей мутантных генов существуют методы выявления гетерозиготных носителей некоторых рецессивных генов, что особенно важно при медико-генетическом консультировании. Так, у фенотипически нормальных гетерозигот по фенилкетонурии (рецессивный мутантный ген; у гомозигот нарушается обмен аминокислоты фенилаланина, что приводит к умственной отсталости) после приема фенилаланина обнаруживается повышенное его содержание в крови. При гемофилии гетерозиготное носительство мутантного гена может быть установлено с помощью определения активности фермента, измененного в результате мутации.

6. Цитогенетический

Цитогенетический метод используют для изучения нормального кариотипа человека, а также при диагностике наследственных заболеваний, связанных с геномными и хромосомными мутациями. Кроме того, этот метод применяют при исследовании мутагенного действия различных химических веществ, пестицидов, инсектицидов, лекарственных препаратов и др.
В период деления клеток на стадии метафазы хромосомы имеют более четкую структуру и доступны для изучения. Диплоидный набор человека состоит из 46 хромосом: 22 пар аутосом и одной пары половых хромосом (XX ? у женщин, XY ? у мужчин). Обычно исследуют лейкоциты периферической крови человека, которые помещают в специальную питательную среду, где они делятся. Затем готовят препараты и анализируют число и строение хромосом. Разработка специальных методов окраски значительно упростила распознавание всех хромосом человека, а в совокупности с генеалогическим методом и методами клеточной и генной инженерии дала возможность соотносить гены с конкретными участками хромосом. Комплексное применение этих методов лежит в основе составления карт хромосом человека. Цитологический контроль необходим для диагностики хромосомных болезней, связанных с ансуплоидией и хромосомными мутациями. Наиболее часто встречаются болезнь Дауна(трисомия по 21-й хромосоме), синдром Клайнфелтера (47 XXY), синдром Шершевского? Тернера (45 ХО) и др. Потеря участка одной из гомологичных хромосом 21-й пары приводит к заболеванию крови? хроническому миелолейкозу.
При цитологических исследованиях интерфазных ядер соматических клеток можно обнаружить так называемое тельце Барри, или половой хроматин. Оказалось, что половой хроматин в норме есть у женщин и отсутствует у мужчин. Он представляет собой результат гетерохроматизации одной из двух Х-хромосом у женщин. Зная эту особенность, можно идентифицировать половую принадлежность и выявлять аномальное количество Х-хромосом.
Выявление многих наследственных заболеваний возможно еще до рождения ребенка. Метод пренатальной диагностики заключается в получении околоплодной жидкости, где находятся клетки плода, и в последующем биохимическом и цитологическом определении возможных наследственных аномалий. Это позволяет поставить диагноз на ранних сроках беременности и принять решение о се продолжении или прерывании.

7.Гибридизация соматический клеток

С помощью этих методов изучают наследственность и изменчивость соматических клеток, что компенсирует невозможность применения к человеку гибридологического анализа. Эти методы, основанные на размножении этих клеток в искусственных условиях, анализировать генетические процессы в отдельных клетках организма, и благодаря полноценности генетического материала использовать их для изучения генетических закономерностей целого организма.

Гибридные клетки, содержащие 2 полных генома, при делении обычно «теряют» хромосомы предпочтительно одного из видов. Таким образом, можно получать клетки с желаемым набором хромосом, что дает возможность изучать сцепление генов и их локализацию в определенных хромосомах.
Благодаря методам генетики соматических клеток можно изучать механизмы первичного действия и взаимодействия генов, регуляцию генной активности. Развитие этих методов определило возможность точной диагностики наследственных болезней в пренатальном периоде.

8.Метод моделирования

Изучает болезни человека на животных, которые могут болеть этими заболеваниями. В основе лежит закон Вавилова о гомологичных рядах наследственной изменчивости, например, гемофилию, сцепленную с полом, можно изучать на собаках, эпилепсию – на кроликах, сахарный диабет, мышечную дистрофию – на крысах, незаращение губы и неба – на мышах
Модели в биологии применяются для моделирования биологических структур, функций и процессов на разных уровнях организации живого: молекулярном, субклеточном, клеточном, органно-системном, организменном и популяционно-биоценотическом. Возможно также моделирование различных биологических феноменов, а также условий жизнедеятельности отдельных особей, популяций и экосистем.
В биологии применяются в основном три вида моделей: биологические, физико-химические и математические (логико-математические). Биологические модели воспроизводят на лабораторных животных определённые состояния или заболевания, встречающиеся у человека или животных. Это позволяет изучать в эксперименте механизмы возникновения данного состояния или заболевания, его течение и исход, воздействовать на его протекание. Примеры таких моделей - искусственно вызванные генетические нарушения, инфекционные процессы, интоксикации, воспроизведение гипертонического и гипоксического состоянии, злокачественных новообразований, гиперфункции или гипофункции некоторых органов, а также неврозов и эмоциональных состояний. Для создания биологической модели применяют различные способы воздействия на генетический аппарат, заражение микробами, введение токсинов, удаление отдельных органов или введение продуктов их жизнедеятельности (например, гормонов), различные воздействия на центральную и периферическую нервную систему, исключение из пищи тех или иных веществ, помещение в искусственно создаваемую среду обитания и многие другие способы. Биологические модели широко используются в генетике, физиологии, фармакологии.

9.Иммуногенетический

Иммунологический (серологический) метод включает исследование сыворотки крови, а также других биологических субстратов для выявления антител и антигенов.
Различают серологические реакции и иммунологические методы с применением физических и химических меток. Серологические реакции основаны на взаимодействии антител с антигенами и регистрации сопровождающих его феноменов (агглютинация, преципитация, лизис). В иммунологических методах применяют физические и химические метки, включающиеся в формируемый комплекс «антиген-антитело», позволяя регистрировать образование этого комплекса.
Классическая серодиагностика основана на определении антител к выявленному или предполагаемому возбудителю. Положительный результат реакции свидетельствует о наличии в исследуемой сыворотке крови антител к антигенам возбудителя, отрицательный результат указывает на отсутствие таковых.
Серологические реакции полуколичественны и позволяют определить титр антител, т.е. максимальное разведение исследуемой сыворотки, в котором ещё наблюдается положительный результат.
Обнаружение в исследуемой сыворотке крови антител к возбудителю ряда инфекционных болезней недостаточно для постановки диагноза, поскольку оно может отражать наличие постинфекционного или поствакцинального иммунитета. Именно поэтому исследуют парные сыворотки - взятую в первые дни болезни и через 7-10 дней. В этом случае оценивают нарастание титра антител. Диагностически значимое нарастание титра антител в исследуемой сыворотке крови относительно первоначального уровня - 4 раза и более. Этот феномен называют сероконверсией.
При экзотических инфекционных болезнях, а также при гепатитах, ВИЧ-инфекции и некоторых других заболеваниях сам факт определения антител свидетельствует об инфицированное™ пациента и имеет диагностическое значение.

Генетика человека – это наука, которая изучает кроме наследственности и изменчивости формирование нормальных признаков человека.

Предметом являются нормальные признаки человека.

Задачи генетики :

Изучение закономерностей генетической детерминации признаков человека

Изучение материальной структуры наследования генов

Исследование организации потока информации в клетках человека

Анализ характера взаимодействия между генами в процессе формирования признаков

Изучение влияния факторов внешней среды на наследственность человека

История развития генетики человека.

1815г Адамс «Филосовский тракт о наследственных свойствах человеческой расы». 1 справочник о генетики.

1866г Флоренский «Усовершенствование и вырождение человеческого рода»

Влияние внешней среды

Влияние близкородственных браков

Гальтон – основоположник методов генетики: генеалогический, близнецовый, статистический.

Гарред. Алкаптонурия – вырожденная ошибка метаболизма, рецессивное заболевание (биохимическая генетика – начало развития).

Ю.А. Гиритиенко – руководитель первой кафедры генетики в Петрограде в 1919 году.

1932 – 37гг . в Москве открыт первый медико-генетический институт под руководствомЛевиха.

Большую роль сыграли ученые Харди и Вайнберг =>основные положения стабильности популяции.

Особенности генетического анализа у человека.

Бисоциальная природа человека. На формирование любого признака влияют средовые факторы и социальная среда, в которой обитает человек.

Невозможность постановки прямых экспериментов

Невозможность использования гибридологического метода

Позднее наступление половой зрелости => большая продолжительность жизни одного поколения

Малое число потомков

Большое число хромосом (46)

Невозможность создания одинаковых и строго контролируемых условий жизни для потомков

Сущность генеалогического метода и задачи, решаемые с помощью него в генетике человека.

Генеалогический метод – метод составления родословной. В медицине – клинико-генеалогический.

Основан на составлении родословной человека и изучении характера наследования признака. Впервые этот метод был предложен Ф. Гальтоном в 1865 г. Это самый давний метод. Суть его состоит в установлении родословных связей и определении доминантных и рецессивных признаков и характера их наследования. Особенно эффективен этот метод при исследовании генных мутаций.

Установление наследственного характера признака

Определение типа наследования признака

Анализ сцепления генов и картирования хромосом

Изучение интенсивности мутационного процесса

Расшифровка механизмов взаимодействия генов

Использование данного метода при медико-генетическом консультировании

Принципы построения родословных и используемая при этом символика.

Пробанд – человек, обратившийся к врачу-генетику за консультацией

Сибсы – родные братья и сестры пробанда

Использование этого метода возможно в том случае, когда известны прямые родственники - предки обладателя наследственного признака (пробанда ) по материнской и отцовской линиям в ряду поколений или потомки пробанда также в нескольких поколениях. При составлении родословных в генетике используется определенная система обозначений. После составления родословной проводится ее анализ с целью установления характера наследования изучаемого признака.

Условные обозначения, принятые при составлении родословных: 1 - мужчина; 2 - женщина; 3 - пол не выяснен; 4 - обладатель изучаемого признака; 5 - гетерозиготный носитель изучаемого рецессивного гена; 6 - брак; 7 - брак мужчины с двумя женщинами; 8 - родственный брак; 9 - родители, дети и порядок их рождения; 10 - дизиготные близнецы; 11 - монозиготные близнецы.

Благодаря генеалогическому методу были определены типы наследования многих признаков у человека. Так, по аутосомно-доминантному типу наследуются полидактилия (увеличенное количество пальцев), возможность свертывать язык в трубочку, брахидактилия (короткопалость, обусловленная отсутствием двух фаланг на пальцах), веснушки, раннее облысение, сросшиеся пальцы, заячья губа, волчья пасть, катаракта глаз, хрупкость костей и многие другие. Альбинизм, рыжие волосы, подверженность полиомиелиту, сахарный диабет, врожденная глухота и другие признаки наследуются как аутосомно-рецессивные.

Близнецовый метод, его сущность и задачи, решаемые с помощью него в генетике человека.

Близнецовый метод основан на изучении фенотипа и генотипа близнецов для определения степени влияния среды на развитие различных признаков. Этот метод в 1876 г. предложил английский исследователь Ф. Гальтон для разграничения влияния наследственности и среды на развитие различных признаков у человека. Близнецовый метод позволяет определить степень проявления признака у пары, влияние наследственности и среды на развитие признаков. Все различия, которые проявляются у однояйцевых близнецов, имеющих одинаковый генотип, связаны с влиянием внешних условий. Большой интерес представляют случаи, когда такая пара была по каким-то причинам разлучена в детстве и близнецы росли и воспитывались в разных условиях. Изучение разнояйцевых близнецов позволяет проанализировать развитие разных генотипов в одинаковых условиях среды. Близнецовый метод позволил установить, что для многих заболеваний значительную роль играют условия среды, при которых происходит формирование фенотипа. Например, такие признаки как группа крови, цвет глаз и волос определяются только генотипом и от среды не зависят. Некоторые заболевания, хотя и вызываются вирусами и бактериями, в некоторой степени зависят от наследственной предрасположенности. Такие заболевания, как гипертония и ревматизм, в значительной степени определяются внешними факторами и в меньшей степени – наследственностью. Таким образом, близнецовый метод позволяет выявить роль генотипа и факторов среды в формировании признака, для чего изучаются и сравниваются степени сходства (конкордантность) и различий (дискордантность) монозиготных и дизиготных близнецов.

Типы близнецов и их характеристика. Причины и частота рождения близнецов.

Среди близнецов выделяются однояйцевые и двуяйцевые. Однояйцевые близнецы (идентичные) образуются из одной зиготы (монозиготные), разделившейся на ранней стадии дробления на две части. В этом случае одна оплодотворенная яйцеклетка дает начало не одному, а сразу двум зародышам. Они имеют одинаковый генетический материал, всегда одного пола, и наиболее интересны для изучения. Сходство у таких близнецов почти абсолютное. Мелкие различия могут объясняться влиянием условий развития. Двуяйцевые близнецы (неидентичные, или дизиготные) образуются из различных зигот, в результате оплодотворения двух яйцеклеток двумя сперматозоидами. Они похожи друг на друга не более чем родные братья или сестры, рожденные в разное время. Такие близнецы могут быть однополыми и разнополыми.

Общая частота рождения близнецов составляет в среднем 1,1 – 1,2 % от всех рождений; из них около 1/3 приходится на монозиготных близнецов, а 2/3 – на дизиготных близнецов. Частота рождения монозиготных близнецов сходна в разных популяциях, а частота рождения дизиготных близнецов существенно различается в разных популяциях. Например, в США дизиготные близнецы среди негров рождаются чаще, чем среди белых. В Европе дизиготные близнецы рождаются с частотой 8 на 1 000 рождений. Самая низкая частота рождения дизиготных близнецов присуща монголоидным популяциям, где она составляет 2-2,5 на 1 000 рождений. Вероятность рождения дизиготных близнецов повышается с увеличением возраста матери, а также порядкового номера рождения детей. Это правило касается исключительно дизиготных близнецов. Влияние возраста матери объясняется, по-видимому, повышением с возрастом уровня фолликулостимулирующего гормона у женщин. Фолликулостимулирующие гормон – гормон передней доли гипофиза, который стимулирует образование фолликулов в яичниках, их рост и созревание, способствует процессу выбора доминантного фолликула и образованию зрелыхграафовых пузырьков. Повышение уровня этого гормона и приводит к более частой полиовуляции. Эту гипотезу подтверждают и факты повышенной частоты многоплодных родов у женщин, проходивших лечение от бесплодия с помощью гонадотропных гормонов. В отношении дизиготного многоплодия имеются также факты, свидетельствующие о влиянии генетических факторов на вероятность рождения близнецов.

Вероятность рождения дизиготных близнецов выше для тех женщин, родственники которых уже имели близнецов. Возможно, основной генетически детерминированной причиной в этом случае также может быть уровень гонадотропина. В отношении монозиготных близнецов таких данных не имеется. В связи с несколько повышенной смертностью среди близнецов, по сравнению с таковой у одиночно рожденных, доля близнецов среди населения составляет всего 0,9 %. Столь низкая частота близнецов осложняет подбор достаточного количества пар с исследуемым признаком.

Оценка роли генетических и средовых факторов в формировании качественных и количественных признаков по данным близнецовых исследований.

Для оценки эффективности воздействия некоторых внешних факторов Н + Е=1 Н = Сmz – Cdz/100 – Cdz где Н- наследственный фактор С – средовой фактор Сmz – монозиготы Сdz – дизиготы Если Н = ближе к 0 –большее влияние оказывают средовые факторы Если Н = 1 – 0,7 – генетические Если Н = 0,4 – 0,7 – больше средовые, чем генетические

Сущность популяционно-статистического метода и задачи, решаемые с помощью него в генетике человека.

Это метод изучения распространения наследственных признаков (наследственных заболеваний) в популяциях. Существенным моментом при использовании этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Под популяцией понимают совокупность особей одного вида, длительное время обитающих на определенной территории, свободно скрещивающихся друг с другом, имеющих общее происхождение, определенную генетическую структуру и в той или иной степени изолированных от других таких совокупностей особей данного вида. Популяция является не только формой существования вида, но и единицей эволюции, поскольку в основе микроэволюционных процессов, завершающихся образованием вида, лежат генетические преобразования в популяциях.

Изучением генетической структуры популяций занимается особый раздел генетики - популяционная генетика.

Одним из важных направлений в современной генетике является популяционная генетика. Она изучает ге­нетическую структуру популяций, их генофонд, взаимодействие факторов, обусловливающих постоянство и из­менение генетической структуры по­пуляций. Под популяцией в генетике понимается совокупность свободно скрещивающихся особей одного ви­да, занимающих определенный ареал и обладающих общим генофондом в ряду поколений. (Генофонд - это вся совокупность генов, встречающихся у особей данной популяции).

В медицинской генетике популяционно-статистический метод использу­ется при изучении наследственных бо­лезней населения, частоты нормаль­ных и патологических генов, геноти­пов и фенотипов в популяциях раз­личных местностей, стран и городов. Кроме того, этот метод изучает законо­мерности распространения наследст­венных болезней в разных по строе­нию популяциях и возможность про­гнозировать их частоту в последую­щих поколениях.

Популяционно-статистический ме­тод используется для изучения:

а) частоты генов в популяции, вклю­чая частоту наследственных болезней;

б) закономерности мутационного процесса;

Закон Хайди-Вайнберга. Условия идеальной популяции.

Для выяснения частот встречаемости тех или иных генов и генотипов используется закон Харди-Вайнберга .

Закон Харди-Вайнберга

В идеальной популяции из поколения в поколение сохраняется строго определенное соотношение частот доминантных и рецессивных генов (1), а также соотношение частот генотипических классов особей (2).

p + q = 1, (1) р 2 + 2pq + q 2 = 1, (2)

где p - частота встречаемости доминантного гена А ; q - частота встречаемости рецессивного гена а ; р 2 - частота встречаемости гомозигот по доминанте АА ; 2pq - частота встречаемости гетерозигот Аа ; q 2 - частота встречаемости гомозигот по рецессиву аа .

Идеальной популяцией является достаточно большая, панмиктическая (панмиксия - свободное скрещивание) популяция, в которой отсутствуют мутационный процесс, естественный отбор и другие факторы, нарушающие равновесие генов. Понятно, что идеальных популяций в природе не существует, в реальных популяциях закон Харди-Вайнберга используется с поправками.

Закон Харди-Вайнберга, в частности, используется для примерного подсчета носителей рецессивных генов наследственных заболеваний. Например, известно, что в данной популяции фенилкетонурия встречается с частотой 1:10000. Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, следовательно, больные фенилкетонурией имеют генотип аа , то есть q 2 = 0,0001. Отсюда: q = 0,01; p = 1 - 0,01 = 0,99. Носители рецессивного гена имеют генотип Аа , то есть являются гетерозиготами. Частота встречаемости гетерозигот (2pq ) составляет 2 · 0,99 · 0,01 ≈ 0,02. Вывод: в данной популяции около 2% населения - носители гена фенилкетонурии. Заодно можно подсчитать частоту встречаемости гомозигот по доминанте (АА ): p 2 = 0,992, чуть меньше 98%.

Изменение равновесия генотипов и аллелей в панмиктической популяции происходит под влиянием постоянно действующих факторов, к которым относятся: мутационный процесс, популяционные волны, изоляция, естественный отбор, дрейф генов, эмиграция, иммиграция, инбридинг. Именно благодаря этим явлениям возникает элементарное эволюционное явление - изменение генетического состава популяции, являющееся начальным этапом процесса видообразования.

Приведите формулы для расчета частот генов и генотипов по эритроцитарным изоантигенам в популяции человека (системы АВ0, резус, MN ).

Рассмотрим случай, когда один ген 0 рецессивен по отношению к двум другим - А и В , которые кодоминантны по отношению друг к другу. В конкретной популяции наблюдаем следующие соотношения:

Фенотип	Генотип	Частота генотипа
		r 2
		p 2 + 2pr
		q 2 + 2pr

Оценка частот (p, q, r ) генов А , В , 0 проводится по известным формулам Ф. Бернштейна следующим образом.

Находим предварительные оценки частот генов 0 , А и В :

r" = (0" ) 1/2 ;

p" = 1 - (A" + 0" ) 1/2 ; (6 )

q" = 1 - (B" + 0" ) 1/2 ;

где 0" , A" и B" - частоты фенотипов, т.е. отношение числа лиц с определенным фенотипом к объему выборки.

Когда сумма предварительных частот генов не равна 1, вводим поправку D = 1 - (r" + p" + q" ).

r = (r" + 1/2D ) (1 + 1/2D );

p = p" (1 + 1/2D );

q = q" (1 + 1/2D ); (7 )

r + p + q = 1.

Эти формулы справедливы для оценки частот генов групп крови АВ0, а также системы вкусовой чувствительности к РТС при выявлении в группе обследованных гиперсенситивных лиц.

Биохимический метод и его использование в генетике человека.

Позволяет обнаружить нарушения в обмене веществ, вызванные изменением генов и, как следствие, изменением активности различных ферментов. Наследственные болезни обмена веществ подразделяются на болезни углеводного обмена (сахарный диабет), обмена аминокислот, липидов, минералов и др.

Фенилкетонурия относится к болезням аминокислотного обмена. Блокируется превращение незаменимой аминокислоты фенилаланин в тирозин, при этом фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая выводится с мочой. Заболевание приводит к быстрому развитию слабоумия у детей. Ранняя диагностика и диета позволяют приостановить развитие заболевания.

Причиной многих врожденных на­рушений метаболизма являются различные дефекты ферментов, возника­ющие вследствие изменяющих их структуру мутаций. Биохимичские по­казатели (первичный продукт гена, на­копление патологических метаболитов внутри клетки и во всех клеточных жидкостях больного) более точно от­ражают сущность болезни по сравне­нию с показателями клиническими, поэтому их значение в диагностике на­следственных болезней постоянно воз­растает. Использование современных биохимических методов (электрофо­реза, хроматографии, спектроскопии и др.) позволяют определять любые ме­таболиты, специфические для кон­кретной наследственной болезни.

Предметом современной биохими­ческой диагностики являются специ­фические метаболиты, энзимопатии, различные белки.

Объектами биохимического анализа могут служить моча, пот, плазма и сы­воротка крови, форменные элементы крови, культуры клеток (фибробласты, лимфоциты).

Для биохимической диагностики ис­пользуются как простые качественные реакции (например, хлорид железа для выявления фенилкетонурии или динитрофенилгидразин для выявления кетокислот), так и более точные методы.

Сущность цитогенетического метода и его применение в генетике человека.

Основу метода составляет микрооскопическое изучение кариотипа. Кариотип – это совокупность признаков хромосомного набора соматической клетки организма (форма хромосом, их количество, размеры).

Цитогенетический метод заключается в микроскопическом исследовании структуры хромосом и их количества у здоровых и больных людей. Из трех типов мутаций под микроскопом могут обнаруживаться лишь хромосомные и геномные мутации. Наиболее простым методом является экспресс-диагностика – исследование количества половых хромосом по Х-хроматину. В норме у женщин одна Х-хромосома в клетках находится в виде тельца хроматина, а у мужчин такое тельце отсутствует. При трисомии по половой паре у женщин наблюдаются два тельца, а у мужчин – одно. Для идентификации трисомии по другим парам исследуется кариотип соматических клеток и составляется идиограмма, которая сравнивается со стандартной.

В 1959 г. французские ученые Д. Лежен, Р.Тюрпен и М. Готье устано­вили хромосомную природу болезни Дауна. В последующие годы были описаны многие другие хромосомные синдромы, часто встречающиеся у че­ловека. Цитогенетика стала важней­шим разделом практической медици­ны. В настоящее время цитогенетиче­ский метод применяется для диагнос­тики хромосомных болезней, состав­ления генетических карт хромосом, изучения мутационного процесса и других проблем генетики человека.

В 1960 г. в г. Денвере (США) была разработана первая Международная классификация хромосом человека. В ее основу легли размеры хромосом и положение первичной перетяжки - центромеры.

Дерматоглифический метод и его использование в генетике человека.

Он основан наизучении кожных гребешковых узоров пальцев и ладоней, а также сгибательных ладонных борозд (2, 11). Характер наследования гребневого счета (число линий в узоре на отдельных пальцах) и папиллярные узоры определяются генотипом, что позволяет диагностировать на ранних этапах онтогенеза ряд патологий и определять их природу. Впервые дерматоглифический метод в генетике был предложен в 1892 году Ф.Гальтоном. Именно он установил, что указанные узоры не меняются в течение жизни и являются индивидуальной характеристикой человека. Гальтон уточнил и дополнил классификацию рельефа кожных узоров, основы которой разработаны были Пуркинье еще в 1823 году. Позднее классификацию Ф. Гальтона усовершенствовали, и сейчас она широко применяется в криминалистике и генетических исследованиях. В 1939г. впервые описаны дерматоглифы при синдроме Дауна. Это исследование положило начало описанию дерматоглифов при других хромосомных болезнях: синдромах Клайнфельтера, Шерешевского- Тернера, синдроме «кошачьего крика», что позволило использовать методы дерматоглифики и пальмоскопии в диагностике этих заболеваний. Описаны специфические отклонения этих показателей при шизофрении, миастении, лимфоидной лейкемии. Таким образом, современная наука обладает большим арсеналом методов, позволяющих получить полные знания о наследственности человека и выявить наследственную изменчивость. Однако ряд изменений человеческих признаков носят ненаследственную природу и являются модификациями . Они отражают изменение фенотипа под действием средовых факторов. Возможность организма варьировать степень изменчивости признаков носит название нормы реакции . Норма реакции организма определяется генотипом и может быть широкой или узкой. Люди различаются, например, нормой реакции на инсоляцию – облучение солнечными лучами: кожа одних людей приобретает темный загар, а кожа других при той же дозе облучения – обгарает. У жителей высокогорий уровень гемоглобина на 30% выше, чем у жителей долин. При подъеме в горы у людей увеличивается содержание гемоглобина как адаптивное приспособление к пониженному содержанию кислорода, при возвращении в долину содержание гемоглобина вновь снижается. Знание нормы реакции организма позволяет подбирать оптимальные условия для проявления тех или иных признаков и управлять изменчивостью.

Молекулярно-генетический метод генетики человека.

Они связаны с выделением молекул ДНК из отдельных хромосом, либо митохондрий, с последующим изучением структуры этих молекул, выявлении изменений в определенных участках гена. Это позволяет проводить молекулярную диагностику наследственной патологии. Полученные этими методами данные позволяют получить более полные представления о геноме человека

Конечный итог молекулярно-генетических методов - выявление изме­нений в определенных участках ДНК, гена или хромосомы. В их основе ле­жат современные методики работы с ДНК или РНК. В 70-80 гг. в связи с прогрессом в молекулярной генетике и успехами в изучении генома человека молекулярно-генетический подход на­шел широкое применение.

Начальным этапом молекулярно-генетического анализа является получе­ние образцов ДНК или РНК. Для это­го используют геномную ДНК (вся

ДНК клетки) или отдельные ее фраг­менты. В последнем случае, чтобы по­лучить достаточное количество таких фрагментов, необходимо, амплифицировать (размножить) их. Для этого пользуются полимеразной цепной ре­акцией - быстрым методом фермента­тивной репликации определенного фрагмента ДНК. С его помощью мож­но амплифицировать любой участок ДНК, расположенный между двумя известными последовательностями.

Анализировать огромные молекулы ДНК в том виде, в котором они суще­ствуют в клетке, невозможно. Поэтому прежде их необходимо разделить на части, обработать разнообразными рестриктазами - бактериальными эндонуклеазами. Эти ферменты способны разрезать двойную спираль ДНК, при­чем места разрыва строго специфичны для данного образца.

Методы генетики соматических клеток.

Тот факт, что соматические клетки несут в себе весь объем генетической информации, дает возможность изучать на них генетические закономер­ности всего организма.

Основу метода составляет культиви­рование отдельных соматических кле­ток человека и получение из них клонов, а так же их гибридизацию и селекцию.

Соматические клетки обладают ря­дом особенностей:

Быстро размножаются на питатель­ных средах;

Легко клонируются и дают генети­чески однородное потомство;

Клоны могут сливаться и давать ги­бридное потомство;

Легко подвергаются селекции на специальных питательных средах;

Клетки человека хорошо и долго сохраняются при замораживании.

Соматические клетки человека по­лучают из разных органов - кожи, костного мозга, крови, ткани эмбрионов. Однако чаще всего используют клетки соединительной ткани (фибробласты) и лимфоциты крови.

С помощью метода гибридизации соматических клеток:

а) изучают метаболические процес­сы в клетке;

б) выявляют локализацию генов в хромосомах;

в) исследуют генные мутации;

г) изучают мутагенную и канцеро­генную активность химических ве­ществ.

С помощью этих методов изучают наследственность и изменчивость соматических клеток, что в значительной мере компенсирует невозможность применения к человеку метода гибридологического анализа.

Методы генетики соматических клеток, основанные на размножении этих клеток в искусственных условиях, позволяют не только анализировать генетические процессы в отдельных клетках организма, но благодаря полноценности наследственного материала, заключенного в них, использовать их для изучения генетических закономерностей целостного организма.

В связи с разработкой в 60-х гг. XX в. методов генетики соматических клеток человек оказался включенным в группу объектов экспериментальной генетики. Благодаря быстрому размножению на питательных средах соматические клетки могут быть получены в количествах, необходимых для анализа. Они успешно клонируются, давая генетически идентичное потомство. Разные клетки могут, сливаясь, образовывать гибридные клоны. Они легко подвергаются селекции на специальных питательных средах и долго сохраняются при глубоком замораживании. Все это позволяет использовать культуры соматических клеток, полученные из материала биопсий (периферическая кровь, кожа, опухолевая ткань, ткань эмбрионов, клетки из околоплодной жидкости), для генетических исследований человека, в которых используют следующие приемы: 1) простое культивирование, 2) клонирование, 3) селекцию, 4) гибридизацию.

Генетика человека. Особенности генетического анализа у человека.

Генетика человека изучает особенности наследования признаков у человека, наследственные заболевания (медицинская генетика), генетическую структуру популяций человека. Генетика человека является теоретической основой современной медицины и современного здравоохранения. Известно несколько тысяч собственно генетических заболеваний, которые почти на 100% зависят от генотипа особи. К наиболее страшным из них относятся: кислотный фиброз поджелудочной железы, фенилкетонурия, галактоземия, различные формы кретинизма, гемоглобинопатии, а также синдромы Дауна, Тернера, Кляйнфельтера. Кроме того, существуют заболевания, которые зависят и от генотипа, и от среды: ишемическая болезнь, сахарный диабет, ревматоидные заболевания, язвенные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, многие онкологические заболевания, шизофрения и другие заболевания психики.

В настоящее время твердо установлено, что в живом мире законы генетики носят всеобщий характер, действительны они и для человека.

Однако, поскольку человек – это не только биологическое, но и социальное существо, генетика человека отличается от генетики большинства организмов рядом особенностей:

Для изучения наследования человека неприменим гибридологический анализ (метод скрещиваний); поэтому для генетического анализа используются специфические методы: генеалогический (метод анализа родословных), близнецовый, а также цитогенетические, биохимические, популяционные и некоторые другие методы;

Для человека характерны социальные признаки, которые не встречаются у других организмов, например, темперамент, сложные коммуникационные системы, основанные на речи, а также математические, изобразительные, музыкальные и иные способности;

Благодаря общественной поддержке возможно выживание и существование людей с явными отклонениями от нормы (в дикой природе такие организмы оказываются нежизнеспособными).

Генеалогический метод, или метод анализа родословных , является наиболее фундаментальным и универсальным методом изучения наследственности и изменчивости человека. Он заключается в изучении какого-либо нормального или чаще патологического признака в поколениях людей, которые находятся друг с другом в родственных отношениях. Генеалогический метод опирается на генеалогию – учение о родословных. Сутью генеалогического метода является составление и анализ родословных. Генеалогический метод соответствует основному методу генетики - гибридологическому методу, который был впервые разработан Г. Менделем. Но в отличие от него исследователи не подбирают родительские пары для целенаправленного скрещивания, а лишь детально анализируют результаты процесса естественной репродукции людей. Анализу по изучаемому признаку подвергается одна или несколько десятков семей с многочисленными родственниками разных поколений. Использование большого количества семей отчасти компенсирует низкую плодовитость человека и увеличивает число изучаемых потомков.

В медицине этот метод часто называют клинико-генеалогическим методом, поскольку исследованию подвергаются разнообразные болезни или патологические признаки.

Целью генеалогического анализа является установление генетических закономерностей. Он позволяет решить многие теоретические и прикладные задачи. По своим возможностям этот метод приближается к традиционному гибридологическому методу. В частности, он позволяет сделать следующее:

· определить: наследуется ли вообще изучаемый признак;

· определить: каким: доминантным или рецессивным - является изучаемый признак;

· определить: с какими генами: ядерными или митохондриальными - связан изучаемый признак;

· определить: в аутосоме, Х-хромосоме или Y-хромосоме находится изучаемый ген.

· выявить сцепление генов;

· оценить экспрессивность изучаемого признака;

· определить генотип того или иного члена родословной;

· составить прогноз: оценить вероятность рождения у того или иного члена родословной ребенка с тем или иным альтернативным проявлением признака;

· оценить интенсивность мутационного процесса;

· выявить взаимодействие генов.

Технически генеалогический метод включает в себя два последовательных этапа:

1) сбор сведений о членах родословной и составление словесного описания родословной; словесное описание родословной с указанием родства и наличием или отсутствием изучаемого признака называется легендой;

2) составление графического изображения родословной, ее анализ и составление прогноза.

Составление родословной.

Составление родословной начинается с пробанда – лица, обратившегося к врачу. Чаще всего пробандом является больной или носитель изучаемого признака. При составлении родословных используются специальные символы (рис.1).

Рис. 2. Символы, используемые при составлении графических изображений родословных.

1 - особь мужского пола, не имеющая изучаемого признака

2 - особь женского пола, не имеющая изучаемого признака

3 - пол неизвестен

4 - брак мужчины и женщины

5 - близкородственный брак

6 - дети одной родительской пары (сибсы)

7 - монозиготные близнецы женского или мужского пола

8 - особь мужского пола, имеющая изучаемый признак,

9 - дизиготные близнецы одного или разного пола,

10-выкидыш

12 - мертворожденный,

13 - бездетный брак

14 - гетерозиготная носительница рецессивного аллеля Х-хромосомы (гетерозиготность устанавливается при анализе родословной)

15 - рано умершие

16 - пробанд

17 - особь женского пола, имеющая изучаемый признак

Графическое изображение родословной представляет собой совокупность символов, обозначающих особей мужского и женского пола, у одних из которых имеется изучаемый признак, а у других этот признак отсутст­вует. На графическом изображении все члены родословной связаны друг с другом горизонтальными или вертикальными линиями, отражающими родственные или брачные отношения (муж - жена, родители - дети). Все индивиды одного поколения располагаются строго в один ряд. Поколения обозначаются римскими цифрами сверху вниз; обычно цифры ставятся слева от родословной. Арабскими цифрами нумеруются все индивиды одного поколения слева направо, последовательно. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождения.

На рис. 3 представлено графическое изображение одной из родословных, включающей в себя представителей 4-х поколений.

Рис. 3. Графическое изображение родословной.

Графическое изображение родословных существенно облегчает последующий анализ: определение типа наследования, генотипа пробанда и вероятности рождения у пробанда ребенка с тем иным альтернативным значением признака.

71. Основные типы наследования признаков у человека, их характеристика .

У людей известны следующие основные типы наследования:

А) Аутосомно-рецессивное наследование :

2) если признак имеется у обоих родителей, то этот признак имеют все их дети;

3) признак встречается и у детей, родители которых не имеют изучаемого признака;

4) мужчины и женщины с изучаемым признаком встречаются с приблизительно одинаковой частотой.

Б) Аутосомно-доминантное наследование :

3) мужчины и женщины с изучаемым признаком встречаются с приблизительно одинаковой частотой.

В) Рецессивное сцепленное с Х-хромосомой наследование :

1) признак встречается относительно редко, не в каждом поколении;

2) признак встречается преимущественно у мужчин, причем у их отцов признак обычно отсутствует, но имеется у дедов (прадедов) по материнской линии;

3) у женщин признак встречается только тогда, когда он имеется и у их отца.

Г) Доминантное сцепленное с Х-хромосомой наследование :

1)признак встречается часто, в каждом поколении;

2)признак встречается у детей, у которых хотя бы один из родителей имеет изучаемый признак;

3)признак встречается и у мужчин, и у женщин, но женщин с таким признаком приблизительно в два раза больше, чем мужчин;

4) если изучаемый признак имеет мужчина, то все его дочери будут иметь этот признак, а у всех его сыновей этот признак будет отсутствовать.

Д) Сцепленное с Y-хромосомой, или голандрическое, наследование :

1) признак встречается часто, в каждом поколении;

2) признак встречается только у мужчин;

3) признак передается по мужской линии: от отца к сыну и т.д.

Ж) Частично сцепленное с полом наследование: аллели изучаемого гена находятся в гомологичных друг другу участках Х-хромосомы и Y-хромосомы;

З) Цитоплазматическое наследование : изучаемые гены находятся в ДНК митохондрий;

И) Аутосомное наследование, зависимое от пола : аутосомные гены по-разному проявляются в фенотипе у женщин и мужчин;

К) Аутосомное наследование, ограниченное полом: изучаемый признак формируется только у особей одного пола.

Современная клиническая медицина уже не может обойтись без генетических методов. Для изучения наследственных признаков у человека используют различные биохимические, морфологические, иммунологические, электрофизиологические методы. Лабораторно-генетические методы диагностики благодаря прогрессу генетических технологий могут быть выполнены на малом количестве материала, который можно пересылать по почте (несколько капель крови на фильтровальной бумаге, или даже на одной клетке, взятой на ранней стадии развития (Н. П. Бочков, 1999) (рис. 1.118).

Рис. 1.118. М. П. Бочков (род. в 1931 г.)

В решении генетических задач используют следующие методы: генеалогический, близнюковий, цитогенетический, гибридизации соматических клеток, молекулярно-генетические, биохимические, методы дерматоглифики и пальмоскопії, популяционно-статистический, секвенирование генома и др.

Генеалогический метод изучения наследственности человека

Основной метод генетического анализа в человека заключается в составлении и изучении родословной.

Генеалогия - это родословная. Генеалогический метод - метод родословных, когда прослеживается признак (болезнь) в семье с указанием родственных связей между членами родословной. В его основу положено тщательное обследование членов семьи, составление и анализ родословных.

Это наиболее универсальный метод изучение наследственности человека. Он и используется всегда лри подозрении на наследственную патологию, позволяет установить у большинства пациентов:

Наследственный характер признака;

Тип наследования и пенетрантность аллели;

Характер сцепления генов и осуществлять картирование хромосом;

Интенсивность мутационного процесса;

Расшифровка механизмов взаимодействия генов.

Этот метод применяют при медико-генетическом консультировании.

Суть генеалогического метода заключается в установлении родственных связей, простеженні признаков или болезни среди близких и дальних, прямых и непрямых родственников.

Он состоит из двух этапов: составление родословной и генеалогического анализа. Изучение наследования признака или заболевания в определенной семье начинается с субъекта, который имеет этот признак или заболевания.

Особь, которая первой попадает в поле зрения генетика, называется пробандом. Это преимущественно больной или носитель исследовательской признаки. Дети одной родительской пары называются сибсами пробанда (братья - сестры). Затем переходят к его родителям, далее до братьев и сестер родителей и их детей, потом до дедушек и бабушек и т.д. Составляя родословную, делают короткие заметки о каждого из членов семьи, его родственные связи с пробандом. Схема родословной (рис. 1.119) сопровождается обозначениями под рисунком и получила название легенды.

Рис. 1.119. Родословная семьи, где наследуется катаракта:

больные этим недугом - члены семьи I - 1, I И - 4, III - 4,

Применение генеалогического метода позволило установить характер наследования гемофилии, брахідактилії, ахондроплазії и др. Он широко используется для уточнения генетической природы патологического состояния и при составлении прогноза здоровья потомства.

Методика составления родословных, анализ. Составление родословной начинают с пробанда - человека, которая обратилась к генетику или к врачу и содержит признак, который необходимо изучить в родственников по отцовской и материнской линиям.

При составлении родословных таблиц пользуются условными обозначениями, предложенными Г. Юстом в 1931 г. (рис. 1.120). Фигуры родословных размещают горизонтально (или по кругу), в одну строку каждое поколение. Слева обозначают римской цифрой каждое поколение, а отдельных лиц в поколении - арабскими слева направо и сверху вниз. Причем самое старшее поколение располагают сверху родословной и обозначают цифрой i, а самый маленький - внизу родословной.

Рис. 1.120. Условные обозначения, которые используемые при составлении родословных.

Братьев и сестер в связи с рождением старшего располагают слева. Каждый член родословной имеет свой шифр, например, II - 4, II И - 7. Брачная пара родословной обозначается тем же номером, но с малой буквы. Если один из супругов необстежений, сведения о нем не приводятся вообще. Все индивидуумы размещаются строго по поколениях. Если родословная великии, то разные поколения располагаются не горизонтальными рядами, а концентрическими.

После составления родословной до него прилагается письменное объяснение - легенда родословной. В легенде имеют знаИти отражение следующие сведения:

Результаты клинического и позаклінічного обследования пробанда;

Сведения о личный досмотр родственников пробанда;

Сопоставление результатов личного досмотра пробанда по сведениям опроса его родственников;

Письменные сведения о родственниках, проживающих в другой местности;

Вывод относительно типа наследования болезни или признаки.

Не следует ограничиваться при составлении родословной только опросом родственников - этого недостаточно. Части из них назначают полное клиническое, позаклінічне или специальное генетическое обследование.

Цель генеалогического анализа заключается в установлении генетических закономерностей. В отличие от других методов, генеалогическое обследование должно завершаться генетическим анализом его результатов. Анализ родословной дает возможность прийти к выводу относительно характера признаки (наследственная или нет), титл, наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно- рецессивный или сцепленный с полом), зиготності пробанда (гомо - или гетерозиготный), степени пенетрантности и экспрессивности исследуемого гена

Особенности родословных при различных типах наследования: аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и сцепленных с статью. Анализ родословных показывает, что все болезни, детерминированные мутантным геном, подчиняются классическим законам Менделя за разных типов наследования.

По аутосомно-доминантного типа наследования доминантные гены фенотипно проявляются в гетерозиготном состоянии и поэтому определение их, и характер наследования не вызывает затруднений.

1) у каждого пораженного болен один из родителей;

2) в пораженного, находящегося в браке со здоровой женщиной, в среднем половина детей болеет, а вторая половина - здорова;

3) у здоровых детей пораженного одного из родителей дети и внуки здоровы;

4) мужчины и женщины поражаются одинаково часто;

5) заболевания должно проявляться в каждом поколении;

6) гетерозиготные индивидуумы пораженные.

Примером аутосомно-доминантного типа наследования может быть характер наследования шестипалості (багатопалості). Шестипалые конечности - явление довольно редкое, но устойчиво сохраняется во многих поколениях некоторых семейств (рис. 1.121). Багатопалість устойчиво повторяется в потомков, если хотя бы один из родителей багатопалий, и отсутствует в тех случаях, когда в обоих родителей конечности нормальные. У потомков багатопалих родителей этот признак присутствует в равном количестве у мальчиков и девочек. Действие этого гена в онтогенезе появляется довольно рано и имеет высокую пенетрантность.

Рис. 1.121. Родовид при аутосомно-доминантному типу наследования.

При аутосомно-доминантному типу наследование риск появления болезни у потомков, независимо от пола, составляет 50 %, но проявления заболевания в определенной степени зависят от пенетрантности.

Анализ родословных показывает, что за такому типу наследуются: синдактилія, болезнь Марфана, ахондроплазія, брахідактилія, геморрагическая телеангіектазія Ослера, гемахроматоз, гипербилирубинемия, гиперлипопротеинемия, различные дизостози, мраморная болезнь, незавершенный остеогенез, нейрофиброматоз Реклингаузена, отосклероз, болезнь Пельціуса - Мерцбахера, пельгірівська аномалия лейкоцитов, периодическая адинамия, перніциозна анемия, полидактилия, порфирия острая интермиттирующая, птоз наследственный, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, талассемия, туберозный склероз, фавізм, болезнь Шарко-Мари, болезнь Штурге-Вебера, множественные екзостози, эктопия хрусталика, еліптоцитоз (Л. О. Бадалян с соавт, 1971).

По аутосомно-рецессивного наследование рецессивные гены фенотипно проявляются только в гомозиготном состоянии, что затрудняет как выявление, так и изучение характера наследования.

Этому типу свойственны наследования такие закономерности:

1) если больной ребенок родился в фенотипно нормальных родителей, то родители обязательно гетерозиготы;

2) если пораженные сибси родились от близко-родственного брака, то это доказательство рецессивного наследования заболевания;

3) если вступают в брак болен рецессивное заболевание и генотипно нормальный человек, все их дети будут гетерозиготами и фенотипно здоровы;

4) если вступают в брак болен и гетерозигота, то половина их детей будут пораженные, а половина - гетерозиготные;

5) если вступают в брак двое больных на одно то же рецессивное заболевание, то все их дети будут больные.

6) мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой:

7) гетерозиготы фенотипно нормальные, но являются носителями одной копии мутантного гена;

8) пораженные индивиды гомозиготные, а их родители - гетерозиготные носители.

Анализ родословных показывает, что фенотипне выявления рецессивных генов происходит только в тех семьях, где эти гены имеют оба родителя хотя бы в гетерозиготном состоянии (рис. 1.122). Рецессивные гены в человеческих популяциях остаются невыявленными.

Рис. 1.122. Родовид при аутосомно-рецессивном типе наследования.

Однако в браках между близкими родственниками или в изолятах (небольшие группы людей), где происходят браки по близких родственных связей, проявление рецессивных генов возрастает. При таких условиях вероятность перехода в гомозиготний состояние и фенотинного виявления редких рецессивных генов резко возрастает.

Поскольку большинство рецессивных генов имеет отрицательное биологическое значение и обуславливает снижение жизненной стойкости и появление различных виродливосте и наследственных болезней, то для здоровья потомков родственные браки имеют резко негативный характер.

Наследственные болезни преимущественно передаются по аутосомно-рецессивному типу, діги от родителей-гетерозигот могут унаследовать болезни в 25 % случаев (при полной пенетрантности). Учитывая, что полная пенетрантность встречается редко, то и процент наследования заболевания меньше.

По аутосомно-рецессивному типу наследуются: агаммаглобуліпемія, агранулоцитоз, алкаптонурія, альбинизм (рис. 1.123), амавротична идиотия, аміноацидурії, анемия аутоиммунная гемолитическая, анемия гипохромная мікроцитарна, анэнцефалия, галактоземия, гермафродитизм (рис 1.124), гепагоцеребральна дистрофия, болезнь Гоше, євнухоїдизм, микседема, серповидноклеточная анемия, фруктозурія, цветовая слепота (Л . О. Бадалян с соавт., 1971).

Рис. 1.123. - Наследование по аутосомно-рецессивному типу. Альбинизм.

Рис. 1.124. Наследование по аутосомно-рецессивному типу. Гермафродитизм.

Ряд заболеваний наследуется по Х-хромосомным (сцепленных с полом) типу, когда мать является носителем мутантного гена, а половина ее сыновей больны. Различают Х-сцепленное доминантное Х-сцепленное рецессивное наследования.

Родовид Х-сцепленного доминантного наследования (рис. 1.125). Для этого типа наследования характерно:

1) пораженные мужчины передают свое заболевание дочерям, но не сыновьям;

2) пораженные гетерозиготные женщины передают заболевания половине своих детей независимо от их пола;

3) пораженные гомозиготные женщины передают заболевания всем своим детям.

Такой тип наследования встречается не часто. Заболевание у женщин протекает не так тяжело, как у мужчин. Достаточно трудно различить между собой Х-сцепленное доминантное и аутосомно-доминантное наследование. Применение новых технологий (ДНК-зонды) помогает более точно выявить тип наследования.

Рис. 1.125. Х-сцепленное доминантное наследования.

Родовид Х-сцепленного рецессивного наследования (рис. 1.126). Этому типу свойственны такие наследования закономерности:

1) почти все пораженные - мужчины;

2) признак передается через гетерозиготну мать, которая фенотипно здоровая;

3) пораженный отец никогда не передает заболевание своим сыновьям;

4) все дочери больного отца будут гетерозиготными носителями;

5) женщина-носитель передает заболевание половине своих сыновей, ни одна из дочерей не будет больным, но половина дочерей - носители наследственного гена.

Рис. 1.126. Х-сцепленное рецессивное наследования.

Более 300 признаков обусловленные мутантными генами, расположенными в Х-хромосоме.

Примером рецессивного наследования гена, сцепленного с полом, может быть гемофилия. Заболевание относительно часто встречается у мужчин и очень редко у женщин. Фенотипно здоровые женщины иногда бывают "носителями" и при браке со здоровым мужчиной рожают сыновей, больных гемофилией. Такие женщины, гетерозиготные по гену, который обусловливает потерю способности к свертыванию крови. От браков больных гемофилией мужчин с здоровыми женщинами всегда рождаются здоровые сыновья и дочери-носители, а от браков здоровых мужчин с женщинами-носителями половина сыновей бывает больными и половина дочерей - носители. Как уже отмечалось, это объясняется тем, что отец передает свою Х-хромосому дочерям, а сыновья получают от отца только Y -хромосому, которая никогда не содержит гена гемофилии, тогда как их единственная Х-хромосома переходит от матери.

Ниже приведены основные заболевания, которые наследуются по рецессивным, сцепленным с полом типом.

Агаммаглобулинемия, альбинизм (некоторые формы), гипохромная анемия, синдром Віскотта-Олдрича, синдром Гутнера, гемофилия А, гемофилия В, гиперпаратиреоидизм, глікогеноз VI типа, недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, нефрогенный несахарный диабет, ихтиоз, синдром Лоу, болезнь Пельціуса-Мерцбахера, периодический паралич, пигментный ретинит, псевдогіпертрофічна форма миопатии, болезнь Фабри, фосфат-диабет, болезнь Шольца, цветовая слепота (рис. 1.127).

Рис. 1.127 . Тест для определения цветовосприятия с таблицами Рабкина.